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小干扰rna权威发布_小干扰rna作用原理(2024年12月精准访谈)

内容来源：卡姆驱动平台所属栏目：观点更新日期：2024-12-04

小干扰rna

英克司兰钠：高血脂患者的“超级疫苗” 英克司兰钠注射液（商品名：乐可为）是全球首款也是目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的小干扰RNA（siRNA）降胆固醇药物。它在2023年8月22日获得了中国国家药监局的批准。英克司兰钠被誉为“血脂疫苗”，因为它具有超长效的降血脂作用。每年只需两针，给药频率低，患者的依从性很好。除了价格稍高外，其他方面表现优异。具体来说，给药时间为半年一次，首针后三个月需要加强一针。给药途径首选腹部皮下给药，也可以选择上臂和大腿，但要避开破损皮肤。英克司兰钠适用于对他汀类药物不耐受或使用最大耐受剂量的他汀治疗后仍无法使LDL-C达标的患者。它可以与他汀类药物联合使用，也可以在他汀类药物不耐受或禁忌的情况下单独使用。对于轻度和中度的肝肾功能不全者，无需调整剂量。然而，18岁以下的人群因为缺乏实验数据，无法确认安全性和有效性，因此不建议盲目使用。虽然英克司兰钠疗效确切，安全性好，为高血脂患者提供了新的治疗选择，但我们仍然需要保持健康规律的生活方式。良好的生活习惯和合理的饮食结构是健康的基石。定期监测血脂，使血脂达到目标水平，从而有效避免或减少动脉粥样硬化性心血管疾病的发生。最后，祝愿大家身体健康，无需使用这种药物[捂脸R]。

【蔡磊参与推进的渐冻症药迎新突破：美国FDA授予孤儿药资格】中美瑞康公司自主研发的FUS基因靶向小干扰RNA（siRNA）疗法RAG-21，获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格（Orphan Drug Designation,ODD），用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS），俗称“渐冻症”。这是中美瑞康与渐冻症抗争者蔡磊携手推进的第二款针对渐冻症的小核酸药物，此前的第一款药物是针对SOD1基因的RAG-17，拟用于治疗由超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变引起的成人肌萎缩侧索硬化症（ALS）。

基因调控全攻略𐟓š 在研究基因功能或验证药物靶点时，基因过表达、敲低和敲除是必不可少的步骤。很多科研人员可能对这些方法感到困惑，因此整理了一些体外细胞实验中常用的过表达、敲低和敲除方法，供大家参考。体内动物的基因编辑将在下一期讲解。基因过表达 𐟓ˆ 基因过表达是将目的基因的编码区序列（CDS）克隆到相应的质粒或病毒载体上，利用载体骨架上的调控元件，使基因在人为控制下大量转录和翻译，从而实现目的基因的过表达。质粒：瞬时转染普通编码基因过表达 miRNA过表达 lncRNA过表达 circRNA过表达特点：过程简单：常规质粒载体通过常规转染即可将质粒转入细胞。载体容量大：有足够大的容量放置感兴趣的序列。表达水平高：表达水平较高。表达时间短：表达时间较短。慢病毒：稳定转染慢病毒重组载体构建完成后需要辅助质粒的参与才能包装形成病毒颗粒。通过对上清液中活体病毒的直接收集或进一步浓缩病毒后可用于转染靶细胞，释放到宿主细胞中的病毒RNA逆转录成双链DNA，进一步整合到宿主细胞的基因组中。感染谱广：感染范围广泛。稳定表达：通过将外源基因整合到宿主细胞基因组上，可实现目的基因长期稳定表达。安全性高：安全性较高。包装容量有限：插入的外源基因需在4kb以下。包装滴度较低：包装滴度较低。基因敲低 𐟓‰ 基因敲低是利用双链小RNA高效、特异性降解细胞内同源mRNA，从而阻断体内靶基因的表达，使细胞出现靶基因缺失的表型。通过降解具有同源序列靶基因的mRNA，达到阻止基因表达的作用。 siRNA：瞬时转染小干扰RNA（siRNA），是一类双链RNA分子，长度为20-25个碱基对，类似于miRNA，它干扰了表达与互补的核苷酸序列的特定基因的转录后降解的mRNA，从而防止翻译。基因敲除 ✖️ 基因敲除是用含有一定已知序列的DNA片段与受体细胞基因组中序列相同或相近的基因发生同源重组，整合至受体细胞基因组中并得到表达的一种外源DNA导入技术。 CRISPR/Cas9基因编辑技术 CRISPR/Cas9技术是一种常用的基因编辑技术，通过在基因组中引入特定的DNA片段，实现基因的敲除。希望这些信息能帮助大家更好地理解和掌握基因过表达、敲低和敲除的方法，欢迎交流学习！

𐟌Š 海龙胆与降胆固醇药物：你了解多少？ 𐟌🠩™胆固醇的药物种类繁多，其中一些主要药物包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂以及普罗布考等。 𐟒Š 他汀类药物是治疗高胆固醇血症、混合型高脂血症和ASCVD的常用药物。它们可以在一天中的任何时间段服用，但晚上服用时，LDL-C的降低幅度会稍有增加。如果中等强度的他汀类药物未能达到LDL-C的目标值，可以考虑联合使用胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂。一旦达到目标值，应继续长期使用他汀类药物，除非出现不耐受情况。 𐟍ƒ 胆固醇吸收抑制剂包括依折麦布和海博麦布，均为口服药物，常规剂量为10mg，每日一次。与他汀类药物联用时，依折麦布可使LDL-C水平进一步降低18%~20%，而海博麦布则降低约16%。这些药物的不良反应通常较为轻微。 𐟒‰ PCSK9抑制剂是一种新型的降胆固醇药物，目前市场上已有多种产品获得批准，如依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗和小干扰RNA英克司兰。这些药物通过抑制PCSK9酶来减少胆固醇的吸收。 𐟍‚ 普罗布考具有抗氧化和延缓动脉粥样硬化的作用，常与其他降脂药联合使用，特别适用于家族性高胆固醇血症患者，以减轻皮肤黄色瘤的发生及严重程度。成年人的常用剂量为0.5g，每日两次。 𐟌Š 海龙胆虽然不是直接降胆固醇的药物，但它可能通过其他途径间接影响胆固醇水平。了解这些药物的作用机制和适应症，可以帮助您更好地管理您的血脂健康。

9988元一针的降脂药，为何这么贵？ 𐟌Ÿ 高血脂在中老年群体中非常常见，目前常用的降脂药主要有两大类：他汀类和靶向PCSK9的抗体药物。他汀类药物如瑞舒伐他汀、普伐他汀等需要每天服用，而单抗类药物如阿利西尤单抗、依洛尤单抗等通常是每2周或4周注射一次。 𐟌Ÿ 去年在国内上市的乐可为（英克司兰钠注射液，Inclisiran）提供了一种新的选择。这种药物由诺华和Anlylam联合研发，是一种小干扰RNA（siRNA）药物，通过阻断PCSK9蛋白合成来降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。与单抗类药物不同，乐可在肝脏内降低PCSK9 mRNA的表达，从源头阻断PCSK9蛋白的合成。 𐟌Ÿ 在全球多中心三期临床试验中，中国大陆亚组实现了较基线61%的LDL-C降幅；在上市后研究中，对于最大耐受剂量他汀药物治疗的患者，加用乐可为能够实现60%的LDL-C降幅、81.8%的LDL-C达标率，均好于加用现有常规治疗药物。 𐟌Ÿ 由于未进入医保，乐可为目前价格较高，一针售价为9988元。尽管价格不菲，但其优越的降脂效果和便捷的给药方式，为患者提供了一个新的治疗选择。

【「蔡磊参与推进渐冻症药物迎新突破」】「蔡磊参与推进渐冻症药被授予罕见药资格」11月24日报道，红星新闻记者23日从蔡磊团队处获悉，渐冻症抗争者蔡磊与中美瑞康共同推进的第二款针对渐冻症的小核酸药物迎来新突破，被美国FDA授予孤儿药（罕见药）资格。蔡磊于2019年9月确诊渐冻症，2022年蔡磊与中美瑞康的创始人李龙承博士建立联系，双方开始正式推动开展IIT（研究者发起的临床研究），尝试推动治疗渐冻症的药物研发。2024年11月19日晚，中美瑞康官方公众号发布消息，其自主研发的FUS基因靶向小干扰RNA（siRNA）疗法RAG-21，成功获得美国食品药品监督管理局授予的孤儿药资格，用于治疗肌萎缩侧索硬化症。今年6月21日全球渐冻人日，蔡磊曾表示“我们终将把这些人类从来没有希望的疾病攻克掉，我坚信希望就在前方不远处。”「渐冻症药物迎新突破」红星新闻的微博视频

高秆野生稻是多倍体野生水稻，拥有CCDD基因组，具有生物量大、抗逆性强的特点，如耐旱、耐盐和抗病虫害等。而这种野生稻存在种子易脱落的缺陷。这意味着，在成熟期，稻穗上的种子易掉落，导致收成减少。这限制了高秆野生稻在农业生产中的应用。此前，科学家尝试通过基因工程手段如基因敲除和基因编辑，来抑制控制种子脱落的关键基因。然而，这些方法往往影响植物的其他重要功能。为解决这一难题，中国科学院科学家团队转而利用纳米技术开展研究。科研人员使用介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）作为载体，将小干扰RNA（siRNA）传递到高秆野生稻的细胞中。研究显示，siRNA可以特异性地沉默与种子脱落相关的基因，而不对植物的其他功能产生永久性影响。通过叶面喷洒的方式，MSNs穿透了水稻叶片的蜡质层，将siRNA送入植物细胞。实验结果显示，目标基因的表达降低，种子脱落现象得到改善。这一方法可以同时针对多个基因，实现多重基因的调控。这一成果为改良野生水稻的种子脱落性提供了全新策略，有望为提高水稻产量和稳定性作出贡献。这一方法展示了纳米技术在植物生物技术领域的潜力，并为其他作物的改良提供了新思路[强]该研究利用纳米技术提高了高秆野生稻抗种子落粒性，为未来水稻育种带来了新希望『前沿科技 | 中科院科学家合作研究利用介孔二氧化硅纳米颗粒助力野生稻抗落粒』网页链接

10/8，十月正在迅速成为RNA领域的重要月份。刚过一周时间，已有两家专注于RNA干扰（RNAi）的公司脱颖而出，获得了巨额融资，另一家公司则准备上市并已签署生物制药合作协议。最新的生物技术公司City Therapeutics尤为引人注目，因其创始团队拥有来自RNAi先锋企业Alnylam Therapeutics的丰富经验，特别是该公司的创始CEO John Maraganore担任执行主席。City Therapeutics周二首次亮相，宣布获得由ARCH Venture Partners领投的1.35亿美元A轮融资，旨在开发下一代小干扰RNA（siRNA）工程平台。 City Therapeutics的亮相紧随Judo Bio之后，后者在周一宣布获得Atlas Venture、TCG和Droia Ventures投资的1亿美元A轮融资，专注于将寡核苷酸直接递送至靶向肾脏细胞。本月引起轰动的还有CAMP4 Therapeutics，该公司与BioMarin Pharmaceutical达成了一项RNA合作协议，并计划进行7500万美元的首次公开募股（IPO）。 **“重聚之旅”** City Therapeutics的目标是通过改进递送和提高疗效，将RNAi药物提升到一个新的高度，进展速度非常快。该公司计划在2025年底前将其领先项目推向临床，并在之后每年提交一到两个IND申请。 Maraganore表示，团队对实现这些里程碑充满信心，因为他们在Alnylam已经达成过这样的生产力目标。他说：“我们知道我们可以再次做到！” 除了Maraganore，City Therapeutics团队还包括Alnylam前总裁Barry Green，他现担任董事会成员，还有首席科学官Tracy Zimmerman，她曾在Alnylam担任研究高级主任。 “Alnylam在RNAi领域取得了惊人的成功，并将继续取得更多成果，但新创新也有机会推动下一代RNAi药物的发展，”Maraganore表示。与此同时，ARCH也再次加入这个团队。ARCH早在支持Alnylam时，就推动了RNAi药物的创建，开辟了医学的新领域。ARCH的管理董事兼联合创始人Robert Nelson表示：“现在是重新进入RNAi革命的时机，我们对City Therapeutics的投资基于对RNAi药物扩展为突破性药物大类的坚定信念。” Fidelity、Invus、Slate Path Capital、Rock Springs Capital、Regeneron Ventures和AN Ventures也参与了本轮融资，预计该融资将为公司提供至2026年的运营资金，并支持初步IND的提交和人体数据的生成。 **推动RNAi的边界** City Therapeutics的三大平台正由公司内部开发，Maraganore表示该平台旨在利用人类遗传学提高靶点特异性并优化临床开发。平台的另一主要部分涉及设计更小的RNAi触发剂，具有独特的细胞机制以增强治疗效力。最后，City正在开发更好的递送策略。Maraganore补充道：“我们认为有机会通过改进siRNA的理化性质和靶向配体来优化递送，包括针对肝外组织。”网页链接

外泌体作为天然的纳米级细胞外囊泡，因出色的生物相容性、稳定性、长效的体内循环时间以及精准的组织靶向能力，逐渐成为优化RNA递释的研究热点。然而，天然外泌体进入细胞主要依赖内吞作用，导致RNA分子易在溶酶体中被迅速降解，限制了其递释效率。中国科学院科学家团队采用外泌体工程化可控修饰策略，定量化调控了不同种类外泌体中胆固醇的含量如牛奶外泌体、生姜外泌体、肿瘤细胞来源的外泌体等，并利用透射电子显微镜等技术对其进行了全面表征。研究表明，外泌体膜中胆固醇含量的增加增强了其与靶细胞膜的相互作用，促使外泌体通过膜融合而非内吞途径进入细胞，降低了溶酶体降解的限制。同时，分子模拟研究显示，富含胆固醇的外泌体具有更强的膜变形能力，能够扩大其与细胞膜的接触面积，从而通过膜融合机制将小干扰RNA（siRNA）直接高效递送至细胞质内。体外实验中，富含30%胆固醇的牛奶外泌体（30% Chol/MEs）递送了PLK1 siRNA，下调了PLK1 mRNA和蛋白表达水平，诱导了肿瘤细胞凋亡，且其效果优于传统的转染试剂Lipo 2000和RNAiMAX。进一步，体内实验证实，30% Chol/MEs/siPLK1通过口服或静脉注射方式，在小鼠结直肠肿瘤模型中均能够有效抑制肿瘤生长，展现了其作为基因治疗载体的潜力[强]『前沿科技 | 中科院科学家等合作研究揭示胆固醇在外泌体递释RNA药物中的作用』前沿科技 | 中科院科学家等合作研究揭示胆固...

10/9，礼来公司（Eli Lilly）与insitro达成了三项聚焦代谢疾病（包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病，MASLD）的人工智能（AI）开发协议，这些协议在业界中颇为罕见。这些合作不仅赋予insitro对礼来公司递送技术的使用权，还允许这家机器学习（ML）公司保留对开发和商业化的控制权。 “我们不仅在生物学发现方面进行创新，还在如何与行业领军企业合作方面创新，”insitro首席执行官Daphne Koller表示。这种协议的非传统结构可能暗示着随着AI驱动的药物发现平台获得更多认可，行业趋势的转变。与通常由大型制药公司主导临床开发的典型安排不同，insitro将在这次合作中主导其项目的推进，而礼来则有资格获得潜在的里程碑付款和使用权费。这次合作包括三项不同的协议。在前两项协议中，insitro获得了礼来的临床阶段三元N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送技术的许可选择权，并将该技术与由insitro发现和开发的两种不同的小干扰RNA（siRNA）相结合，分别针对不同的肝脏特异性途径。第三项协议则专注于一个未指明的代谢疾病靶点的抗体。两家公司将合作进行早期的临床前研究，insitro将在候选药物被提名后接手。 “我们的专有AI/ML平台，利用大规模的多模态数据、计算能力和遗传学，已经识别出几个在人体遗传学和可转化模型中具有广泛支持的高价值靶点，”Koller补充道。公司表示，这些协议将帮助其推动首批药物的临床前研究进展。根据insitro发言人透露，第一个候选药物有望在2026年初进入临床试验。自2018年成立以来，insitro已经筹集了超过7亿美元。公司在声明中表示：“我们拥有广泛的资源和能力来执行临床项目的发现和推进。与礼来这样的协议，使我们能够获得自身技术之外的特定技术，这对于推动我们的项目进展至关重要。” 除了MASLD，insitro还在肿瘤学和神经科学领域有在研项目。2020年，insitro与百时美施贵宝（BMS）达成了一项为期五年、价值20亿美元的合作，专注于肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆。网页链接

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