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t细胞耗竭前沿信息_干细胞一针费用200(2024年12月实时热点)

内容来源：卡姆驱动平台所属栏目：教程更新日期：2024-12-01

t细胞耗竭

国内的研究，新冠轻症后发生T细胞耗竭[思考]。病例来自于 2022 年底到 2023 年 1 月，新冠毒株为奥密克戎BF.7 或 BA.5.2。急性期症状都是轻症，没有住院的。 ⭐️T 细胞亚群，在感染后 2 周至 1 个月内，进行性 T 细胞迁移、凋亡和自噬。...

表观遗传学与T细胞耗竭：免疫系统的奥秘在慢性感染和癌症的情况下，T细胞会持续受到刺激并可能进入耗竭状态。这种耗竭表现为细胞因子分泌减少、增殖能力减弱、细胞表面抑制性受体表达增加、免疫效应减弱等现象。同时，耗竭的T细胞对免疫卡控点阻断剂（ICB）的疗效也不佳，成为临床诊疗的难点。表观遗传学在T细胞耗竭的发生机制中起到了重要作用。简单来说，表观遗传调控是指个体所有细胞的基因型（DNA序列）相同，但不同细胞的表型却截然不同。这包括组蛋白修饰、转录因子调控、染色质可及性、DNA修饰、DNA甲基化、基因组的三维折叠等。例如，T细胞的关键效应基因（Prf1、Gzmb）在识别抗原后会发生去甲基化并获得染色质可及性而激活，而初始相关基因则被抑制。当病原体清除后，记忆前体T细胞通过去甲基化初始免疫相关基因（如Bcl2和Il7r）分化为长寿记忆细胞。记忆CD8+T细胞可以同时保持效应基因和初始免疫基因的去甲基化和开放染色质状态，这使它们能够长期存活，同时保留了在再次遇到病原体时迅速产生效应反应的能力。耗竭的T细胞分为不同的亚群，如早期耗竭和晚期耗竭亚群。早期耗竭亚群有望在肿瘤微环境去除后被逆转，而晚期亚群（以PD-1、TIM3、LAG3、CD38、CD39、CD101为标志）则无法逆转。转录因子分析显示，初期Tex表现为TCF-1和BACH2活性增加，过渡性Tex的T-bet和RUNX基序富集，而终末Tex细胞中NR4A和EOMES基序富集。转录因子TOX也是Tex细胞谱系的关键因子，在表观遗传水平上，Tox缺陷或过表达的细胞中都观察到的转录水平变化，都与染色质可及性的相应变化相关。初始T细胞维持Tcf7的表达（编码TCF-1），这最初可能由BACH2驱动使之能够自我更新和增殖。然而，在持续的抗原刺激下T细胞会进入短暂的Tex细胞状态，它有部分的增殖活性，由T-bet的活性驱动，最后T细胞进展为终末期Tex细胞。在此过程中TOX的持续表达诱导EOMES和NR4A转录因子的上调。这些转录因子进而导致抑制性受体的表达、增殖和效应功能的降低，以及促生存分子和代谢适应的增加，以确保在慢性抗原环境下T细胞的持久存在。

【Science：破坏特殊基因或能预防T细胞耗竭从而改善免疫疗法的疗效】免疫疗法能利用患者自身的免疫系统来治疗疾病，其在一些癌症患者身上展现出了一定的希望，但对于大多数患者而言却并不奏效。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Epigenetic regulators of clonal hematopoiesis control CD8 T cell stemness during immunotherapy”的研究报告中，来自圣犹达儿童研究医院等机构的科学家们通过研究发现，破坏T细胞中名为Asxl1的基因或能改善称之为免疫检查点阻滞的免疫疗法的敏感性，并能改善模型系统中的长期肿瘤控制。网页链接

丹娜法伯癌症研究院的科学家开发的CAR-E平台可使CAR-T细胞的疗效更持久并延缓癌症复发！“对于CAR-T细胞治疗，几乎所有血癌患者都可以达到临床缓解，很多患者表现出无癌状态，换句话说，现有的任何检测手段都无法发现癌症的迹象；不幸的是，他们同时通往复发的道路上！这是因为CAR T细胞耗竭，追踪和杀死癌细胞的能力下降。丹娜法伯癌症研究院的Rashidian团队开发了CAR-E平台，或CAR-T增强平台，构建了白细胞介素-2（IL-2）和B细胞成熟抗原（BCMA）的融合蛋白，这种融合蛋白弱化了IL-2强度，但对CAR-T仍然具有强效作用，且毒性较低，不会影响正常T细胞，仅刺激CAR-T细胞，延长其寿命并促使其生成记忆T细胞。 IL-2-BCMA融合蛋白产生了远超预期的协同效果：在动物模型和实验室培养的人类骨髓瘤细胞中，CAR-E不仅促进了CAR-T细胞的增殖，还增强了它们的多样性，生成了具有不同特性的CAR-T细胞，涵盖了癌症免疫应答所需的全部T细胞类型；CAR-E还完全清除了肿瘤细胞，彻底消除了癌症的任何迹象！实际上，很多科学家团队在研究延长CAR-T细胞治疗血癌的疗效方案，有不同特点，下一步就看谁的方案能经得住临床研究检验！「健闻登顶计划」「CAR-T细胞治疗」

乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球性的健康问题，据估计有2.96亿慢性感染患者。在慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程中，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）水平的下降是一个重要的标志，表明预后良好。既往研究表明，HBsAg减少1 log IU/mL与HBsAg清除显著相关。然而，未接受抗病毒治疗的患者自发性HBsAg清除相对罕见，年发生率为0.5%至1.4%。免疫检查点抑制剂 (ICIs) 可通过阻断程序性死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体1轴恢复耗竭T细胞免疫功能。除了用于癌症治疗，ICIs 还可能潜在地治愈慢性病毒感染，包括慢性乙型肝炎。然而，目前尚不清楚ICIs的免疫调节作用是否能对HBV的病毒学控制甚至HBsAg清除产生有益的影响。台湾台北荣民总医院消化内科与肝脏科的Hsien-Chen Mon等学者进行了一项回顾性研究，分析了与HBsAg清除或伴随HBsAg下降>1 log相关的因素。该研究共纳入了三个队列：队列1：2016年至2020年连续接受ICIs治疗且HBsAg阳性的癌症患者（n=118）；队列2：2020年至2022年连续接受ICIs治疗且HBsAg阳性的肝细胞癌（HCC）患者（n=44，验证组）；队列3：2014年至2022年连续接受酪氨酸激酶抑制剂治疗且HBsAg阳性的HCC患者（n=85，对照组）。研究结果表明，在中位随访17.5个月后，队列1中有8例（6.8%）患者和队列2中有4例（9.1%）患者实现了HBsAg清除。此外，基线HBsAg <100 IU/mL与HBsAg清除显著相关（HR=6.274, P=0.028）。在验证组中，基线HBsAg <100 IU/mL的患者在12个月和24个月的累积清除率分别为13.0%和38.4%，显著高于对照组（P=0.0267）。然而，在对照组中没有患者在24个月内实现HBsAg清除。在HBsAg清除或下降>1 log的17例患者中，16例（94.1%）接受了核苷(酸)类似物治疗，并且中位清除时间或下降时间为16.5个月。总之，在基线HBsAg <100 IU/ml的癌症患者中，ICIs可能加速HBsAg血清清除。这一发现为未来设计的ICIs临床试验提供了重要信息，以实现慢性乙型肝炎患者的功能性治愈。西南医科大学附属医院叶运涛高本见李波报道

莱芒生物完成超亿元A轮融资首关

「缺氧环境下的免疫战士」Sci Adv｜肿瘤中较低的氧气水平或能增强机体抵御癌症的能力

益生菌助力乙肝治疗，研究取得突破性进展 2024年11月12日，山东大学齐鲁医学院的马春红、李春阳和梁晓红等人在Cell子刊Cell Reports Medicine上发表了一篇题为《益生菌及其代谢产物亚精胺增强IFN-CD4+ T细胞免疫，抑制乙型肝炎病毒》的研究论文。这项研究表明，益生菌组合长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌（BLE）及其代谢产物亚精胺通过自噬增强IFN-CD4+ T细胞免疫来促进乙型肝炎病毒（HBV）的清除。益生菌显著促进了HBsAg的下降，并通过增强肠道稳态和激发肝脏内干扰素(IFN)-CD4+ T细胞免疫反应来抑制HBV复制。机制上，亚精胺通过自噬增强IFN-CD4+ T细胞免疫力。益生菌产生的亚精胺在肠道中积累并运输到肝脏，在那里它表现出类似的抗HBV效果。CD4+ T细胞的耗竭或IFN-š„阻断消除了益生菌介导的HBV抑制作用。在HBV患者中使用益生菌的治疗揭示了初步的趋势，即加速血清HBsAg的下降。这项研究突显了益生菌和亚精胺联合抗HBV药物治疗以促进乙型肝炎患者功能性治愈的潜力。

联合疗法抗黑瘤，机制揭秘！这项研究对36例接受抗PD-1、抗CTLA-4或联合治疗的IV期黑色素瘤患者进行了配对的单细胞RNA和T细胞受体（TCR）测序分析。研究开发的算法能够追踪克隆动态和潜在的细胞状态变化。结果显示，检查点阻断疗法在不同时间点诱导的克隆性T细胞反应达到峰值。与单药治疗相比，联合治疗在第6周和第9周时引发了更显著的克隆反应，特别是在黑色素瘤特异性CD8+ T细胞和耗竭CD8+ T细胞（TEX）克隆中。对TEX的深入分析表明，抗CTLA-4能够诱导祖细胞TEX的显著扩增和增殖，而在联合治疗中，它与抗PD-1协同作用，进一步激活TEX。这些新一代的免疫分析方法为新的联合治疗策略的药物选择、治疗时间表和剂量优化提供了重要的指导。

「艾滋病超话」《Med》：感染艾滋的非进展者（VNPs）即使不治疗CD4也不会降 HIV感染者中的病毒血症非进展者（VNPs）即使不进行抗逆转录病毒治疗（ART），病毒载量很高，CD4+T细胞计数也能长时间不下降。最近，IrsiCaixa艾滋病研究所在《医学（Med）》期刊上发表的一项多组学分析揭示了一现象的部分原因，或可为HIV的治疗提供新途径。VNP极为罕见，在成年HIV感染者的占比不到0.1%。自1987年推行以来，ART已将人类免疫缺陷病毒（HIV）从致命疾病转变为可控疾病。尽管治疗取得了进展，但仍有数百万人在努力实现不完全的免疫恢复。与HIV/AIDS进展者不同，VNPs在没有ART的情况下，即使在高病毒载量的情况下，也会在很长一段时间内保持相对稳定的CD4+T细胞计数。而这可能为治疗提供新的途径。研究人员对16个VNP和29个进展者进行单细胞和多组学分析后发现，宿主遗传和免疫因素促使VNPs逃避HIV-1发病机制。病毒血症非进展性组学观察①与进展者（16.0%）相比，VNP更有可能携带一个缺失2的CCR5基因拷贝和一个缺失的CCR5拷贝（53.8%杂合性）。注：HIV通常使用CD4+T细胞进入细胞，CCR52变体降低了CD4+T细胞上CCR5受体的表达。携带这种变体的个体在其细胞中表现出较低的CCR5表达和较低的HIV-1感染率。②在开始ART之前，VNPs的外周血单核细胞（PBMCs）和各种CD4+T细胞亚群中的HIV-1 DNA总水平和完整水平显著降低。这也表明在细胞水平上对HIV感染有一定的保护作用。③与进展者相比，VNP具有更高比例的“幼稚”CD8+T细胞和更少的活化记忆CD8+T细胞。通过避免慢性免疫系统激活和过度细胞死亡，VNP能够维持更健康的功能性免疫系统，基本上忽略了HIV复制水平的变化。注：幼稚的CD8+T细胞尚未遇到抗原（任何引发免疫反应的东西）；记忆CD8+T细胞是成熟的版本，以前遇到过抗原，如果被重新对抗，会产生免疫反应。VNPs的CD4+T细胞凋亡水平也较低。④单细胞RNA测序显示，VNPs在多种免疫细胞类型中表现出干扰素刺激基因的广泛下调。注：干扰素是细胞在病毒感染时产生的蛋白质，它向邻近细胞发出信号，以增强其抗病毒防御能力。这种效应发生在各种免疫细胞中，包括髓系细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK（自然杀伤）细胞。⑤测量结果显示，VNP的连蛋白水平较低，这是一种指示肠道粘膜破坏的标志物，意味着比进展者更好的肠道完整性。⑥代谢组学分析显示，VNPs的邻氨基苯甲酸水平较低，邻氨基苯酸是色氨酸降解的副产物，与HIV疾病进展中的免疫激活和CD4+T细胞耗竭有关。⑦研究表明，通过保持较低水平的免疫系统激活，VNPs可以避免慢性炎症和免疫衰竭的不利影响。反过来，免疫功能的保护使VNP能够在不进行ART的情况下防止HIV进展为AIDS。在弄清楚这一小群人的自然保护机制后，研究人员现在有了一个成功的模型，未来可以据此设计干预措施，更大范围的恢复HIV社区的免疫功能。更多信息: のgel Bay㳮-Gil et al, Host genetic and immune factors drive evasion of HIV-1 pathogenesis in viremic non-progressors, Med (2024). DOI: 10.1016/j.medj.2024.09.007-